Causa Genética comum ao Autismo e à Epilepsia

Conduzida pelo neurologista Dr. Patrick Cossette, a equipe de investigação descobriu uma mutação grave do gene sinapsina (SYN1) em todos os membros de uma grande família franco-canadense que sofre de epilepsia, incluindo indivíduos que também sofrem de autismo. Este estudo também inclui uma análise de duas coortes de indivíduos de Quebec, que permitiu identificar outras mutações no gene SIN1 entre 1% e 3,5% das pessoas que sofrem respectivamente de autismo e epilepsia, quando vários transportadores da mutação SYN1 apresentaram sintomas de ambos os transtornos.

"Os resultados mostram, pela primeira vez o papel do gene SYN1 no autismo, além de epilepsia, e vem reforçar a hipótese de que uma desregulação da função da sinapse, pois desta mutação é a causa de ambas as doenças ", observa Cossette, que também é professor da Faculdade de Medicina da Université de Montréal. Acrescentou que "até agora, nenhum estudo genético em seres humanos demonstrou isto."

As diferentes formas de autismo são geralmente de origem genética e quase um terço das pessoas com autismo também sofrem de epilepsia. A razão para essa comorbidade é desconhecida. O gene da sinapsina tem um papel crucial na formação da membrana que envolve os neurotransmissores, também conhecido como vesículas sinápticas. Estes neurotransmissores asseguram a comunicação entre os neurônios. As mutações de outros genes envolvidos no desenvolvimento das sinapses (a junção entre dois neurônios funcionais) foram encontradas em autistas, mas este mecanismo da epilepsia em humanos nunca foi provado até ao presente estudo

Fonte

DNA: São os genes que causam doenças uma miragem?

Pouco antes de sua nomeação como chefe do National Institutes of Health dos EUA (NIH), Francis Collins, um dos médicos geneticista mais proeminentes, tinha a sua própria análise genética (mapa genético) para genes susceptíveis a desenvolver doenças. Ele afirmou que decidiu que a tecnologia de genom personalizada estava finalmente suficientemente madura para produzir resultados significativos. Na verdade, o resultado de sua análise inspirou o livro The Life Language (A linguagem da vida), o seu livro mais recente que insta cada indivíduo a fazer o mesmo e garantir seu lugar no movimento de genoma personalizado.

Assim, que conhecimento produziu a análise de Collins? Os seus resultados podem ser resumidos brevemente. Para os homens norte-americanos a probabilidade de desenvolver diabetes tipo 2 é de 23%. O risco de Collins vir a ter diabetes foi estimada em 29% e ele destacou isto como um achado excepcional. Para todas as outras doenças comuns, no entanto, incluindo acidente vascular cerebral, cancro, doenças cardíacas e demência, a probabilidade de Collins vir a contraí-los estava na média.

Prevendo a probabilidade da doença para dentro de um ponto percentual pode parecer uma grande conquista científica. No entanto, do ponto de vista de um geneticista profissional há um problema óbvio com estes resultados. O tão esperado resultado é detectar os genes que causam risco pessoal de doenças fora da média. Caso contrário, uma análise genética ou mesmo uma sequência inteira do genoma está mostrando nada que não fosse conhecido. A história real, portanto, da análise do genoma pessoal de Collins não é o seu sucesso, mas sim a sua incapacidade para revelar informações importantes sobre as perspectivas médicas a longo prazo. Além disso, o genoma de Collins é improvável que seja uma aberração. Contrariando as expectativas, as últimas pesquisas genéticas do genoma indica que quase todos não serão similarmente reveladores.

Devemos assumir que, como geneticista dirigente do NIH, Francis Collins tem mais consciência disso do que ninguém, mas se for assim, ele escreveu “a linguagem da vida” não para perder o seu inexperiente entusiasmo, mas porque a revolução genética (e não apenas o genoma personalizado) está em apuros. Ele sabe que vai precisar de todos os reforços que puder obter.

O que mudou cientificamente nos últimos três anos foi todo o acumular de incapacidades de uma nova técnica de examinar o genoma (chamada estudos de associação genomica completa; GWAS) para encontrar genes importantes para as doenças em populações humanas(1). Estudo após estudo, aplicando a técnica GWAS para cada doença (não-infecciosa) física comum e transtorno mental, os resultados têm sido bastante consistentes: Apenas genes com efeitos muito menores foram descobertos (resumidas por Manolio et al 2009; Dermitzakis e Clark 2009) . Por outras palavras, a variação genética confiantemente esperada pelos médicos geneticistas para explicar doenças comuns, não pode ser encontrada.

Há, no entanto, algumas excepções a esta afirmação genérica. Um grupo de um único gene, muito raros, de doenças genéticas cuja descoberta antecedeu os estudos GWA (2). Estes incluem a fibrose cística, anemia falciforme e doença de Huntington. A segunda classe de excepções são um punhado de contribuidores genéticos para doenças comuns e cuja descoberta também precedeu a GWA. Eles são suficiente poucos para listar individualmente: Uma variação simples e comum variante do gene para a doença de Alzheimer, e os dois genes do cancro da mama BRCA 1 e 2 (Miki et al 1994; Reiman et al 1996..). Finalmente, os próprios estudos GWA identificaram cinco genes, cada um com um papel importante na doença muito comum dos olhos denominada degeneração macular relacionada à idade(DMRI). Com estas excepções devidamente registadas,podemos, no entanto, reiterar que, segundo os melhores dados disponíveis, as predisposições genéticas (ou seja, causas) têm um papel insignificante na doença cardíaca, cancro (3), acidentes vasculares cerebrais, doenças auto-imunes, obesidade, autismo, doença de Parkinson, depressão, esquizofrenia e muitas outras doenças comuns físicas e mentais que são as principais causas de morte nos países ocidentais (4).

Para qualquer um que tenha lido sobre os "genes para 'quase todas as doenças e o excesso de avanços médicos previstos para seguir essas descobertas, os resultados negativos dos estudos GWA provavelmente vão ser uma surpresa. Eles podem até parecer contradizer tudo o que sabemos sobre o papel dos genes nas doenças. Esta descrença é, de facto, a opinião predominante dos médicos geneticistas. Eles não contestam os resultados do GWA em si, mas estão assumindo agora que os genes que predispõem as doenças comuns, de alguma forma devem ter sido perdidos na metodologia do GWA. Contudo, há um grande problema em que os geneticistas têm sido incapazes de chegar a acordo que é sobre o que esta "matéria escura do DNA" pode estar a esconder.

Se em vez de inocar genes perdidos, tomarmos os estudos GWA pelo valor vísivel e ressalvadas as excepções acima referidas, refuta-se as predisposições genéticas como factores importantes na prevalência de doenças comuns. A ser verdade, isso seria uma verdadeira descoberta com enorme significado. O progresso médico terá que ser feito sem a contribuição da genética "uma completa transformação na medicina terapêutica" (Francis Collins, White House Press Release, 26 de junho de 2000). Em segundo lugar, como descobriu Francis Collins, os testes genéticos nunca podem prever o risco pessoal de um indivíduo ter doenças comuns. E, claro, se o número enorme de mortos de doenças comuns no ocidente não pode ser atribuído à predisposição genética deve então ser predominantemente originário do nosso ambiente mais amplo. Noutras palavras, estilo de vida, dieta e exposição a produtos químicos, para citar apenas algumas das possibilidades.

A questão, no entanto, de saber se os médicos geneticistas estão agindo de maneira razoável ao propor um inesperado lugar genético escondido algures, ou simplesmente estão a agarra-se a qualquer coisa, é muito significativa. E há mais de um problema com a posição do médico geneticista. Em primeiro lugar, e derivado à falta de acordo, eles têm sido incapazes de colocar a hipótese de um esconderijo genético que seja plausível e suficiente grande para esconder a variação genética humana necessária para a doença. Além disso, para a maioria das doenças comuns existe bastante evidência de que o ambiente, e não os genes, explica satisfatoriamente a sua existência. Finalmente, a estranheza de negar a importância dos resultados depois de terem gasto muitos biliões de dólares pode ser explicada pela percepção de que a falta de genes para a doença significa a existência iminente de um excesso de oferta de médicos geneticistas.

Contudo, você não vai recolher esta informação dos media populares ou científicos, nem nos jornais da própria ciência. Ninguém até agora tem sido preparado para apontar os pontos fracos na posição do médicos geneticistas. O mais próximo que se esteve até agora foi quando o jornalista de ciências do New York Times Nicholas Wade sugeriu que os pesquisadores de genética "voltaram à estaca zero." No entanto, mesmo isso está muito aquém da realidade. A investigação de genética humana não está meramente num impasse, parece ter excluído o DNA herdado, seu tema central, como uma explicação principal da maioria das doenças.


O fracasso em encontrar grandes "genes de doenças '

Os avanços na genética médica, historicamente, centrada na busca de variações genéticas que sejam susceptíveis para desenvolver doenças raras. Tais genes são mais facilmente detectados quando seus efeitos são muito fortes (em genética é chamado altamente penetrante), ou uma variante do gene está extraordináriamente presente em populações humanas puras tais como os islandeses ou judeus Ashkenazi. Esta estratégia, baseada na genética tradicional, tem descoberto os genes para fibrose cística, doença de Huntington, os genes do cancro da mama susceptibilidade BRCA 1 e 2, e muitos outros. Por muito importante que essas descobertas tenham sido, essas variantes genéticas defeituosas são relativamente raras, o que significa que não contam para a doença na maioria das pessoas (2). Para encontrar os genes que se espera executem funções análogas em doenças mais comuns, diferentes ferramentas genéticas são necessárias, aquelas que são mais estatísticas na natureza.

A técnica de associação ampla de genoma (GWA) não foi meramente apenas a último grito na genética. De variadas formas era a extensão lógica do projeto de sequenciamento do genoma humano. O projecto original sequenciava apenas um genoma mas, geneticamente falando, todos nós somos diferentes. Estas diferenças são, para muitos geneticistas, o interesse real no DNA humano. Muitos milhares de pequenas diferenças genéticas entre os indivíduos já foram catalogadas e os médicos geneticistas querem usar essa variação aparentemente aleatório para marcar os genes da doença. Usando essas menores diferenças de DNA para visualizar as grandes populações humanas, os estudos GWA estão a caminhar para identificar a localização precisa das variantes do gene associado à susceptibilidade a perturbações comuns e doenças.
(continua)

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Caminho para a cura de 90% dos tipos de autismo

Por Paiva Junior na Revista de Autismo

Sim, 90% dos tipos de autismo têm causas genéticas e poderão ser curados num futuro (que desejamos ser próximo), assim como a Síndrome de Rett. A conclusão é do neurocientista Alysson Muotri, que trabalha na pesquisa da cura do autismo nos EUA.

Em entrevista exclusiva com o neurocientista, que trabalha e reside em San Diego, na California, foi possível entender melhor o que a mídia mundial noticiou há três semanas: uma esperança para a cura do autismo. Aliás, as palavras “cura” e “autismo” jamais estiveram juntas na história da ciência. Só por esse fator, o trabalho já é um marco. Além de Alysson, os neurocientistas Carol Marchetto e Cassiano Carromeu formam o talentoso trio brasileiro que lidera esse trabalho.

Todas as reportagens citavam a cura do autismo. As mais detalhadas, porém, diziam que o tipo de autismo era a síndrome de Rett apenas. Sem entrar na discussão de Rett estar ou não incluída no espectro autista, isso incomodou muita gente e algumas pessoas que se animaram com a notícia se desapontaram ao saber que o trabalho foi feito apenas com essa síndrome -- que afeta quase que somente meninas (pois os meninos afetados morrem precocemente). Muitos diziam: “síndrome de Rett não é autismo!”. Então de nada valeria a pesquisa para os autistas.

Certo? Errado.



Alysson não gosta de comentar trabalhos ainda não publicados, porém me revelou com exclusividade que seu próximo trabalho é exatamente o mesmo feito com síndrome de Rett, porém utilizando pacientes com autismo clássico, que deverá ser publicado em algum momento de 2011. E ainda adiantou que os resultados de um subgrupo dessa pesquisa foi o mesmo que conseguiu com os Rett: “os sintomas são similares aos de Rett, mas ainda não tentamos a reversão propriamente dita, mas acreditamos que deva funcionar da mesma forma; os experimentos estão incubando; tudo isso é muito recente ainda. E a filosofia é a mesma: se curar um neurônio, ele acredita que poderá curar o cérebro todo. Quando perguntei se ele já sabe onde será publicado esse trabalho e se tinha mais detalhes, a resposta foi imediata: “Não, ainda é muito cedo, precisamos terminar uma serie de experimentos”. Essa nova pesquisa envolveu vinte pacientes com autismo clássico. “Em alguns casos conseguimos descobrir a causa genética, o que facilita mais a interpretação dos dados”, explicou o brasileiro. Aliás, segundo ele, seria possível identificar o autismo em um exame, usando essa mesma técnica, mas isso hoje seria imensamente caro e complexo, portanto ainda inviável.

A droga para essa possível cura, possivelmente uma pílula, segundo Alysson deve vir em cinco ou dez anos, mas ele adverte: “Não se esqueça que a ciência muitas vezes dá um salto com grandes descobertas. Previ que este meu estudo demoraria uns dez anos e consegui fazê-lo em três anos”, explicou ele, referindo-se à descoberta do japonês Yamanaka de fazer uma célula “voltar no tempo” e reprogramá-la (veja explicação neste link), o que “acelerou” o trabalho do neurocientista.

Outra informação importante revelada por Alysson foi que ainda não se sabe como se comportará o cérebro quando curado do autismo. Tanto a pessoa pode simplesmente “acordar” do estado autista e passar a ter desenvolvimento típico (“normal”), como pode dar um “reset” no cérebro e ter que aprender tudo de novo, do zero, mas aprendendo naturalmente como as crianças neurotípicas (com desenvolvimento “normal”). Pode ser que a pessoa “curada” de autismo passe a ter outros gostos e interesses e até perder algumas habilidades que tinha antes, supõe o pesquisador brasileiro, que ainda tem um longo caminho pela frente no aprimoramento da sua técnica e na busca pela droga mais eficiente, que é o próximo passo das pesquisas. “É um trabalho importante, pois hoje há 1 autista para cada 105 crianças nos EUA”, informa ele.



INTERESSE DA INDÚSTRIA



Por último, ele revelou na entrevista que a indústria farmacêutica já o procurou, mas o laboratório vai seguir de forma independente também, com menos investimento, mas sem muito medo de riscos na busca pela cura definitiva do autismo para todas as idades, que é o desejo do palmeirense Alysson Muotri.

Esses laços evidentes com o país natal, faz o cientista “investir” em ajudar e incluir o Brasil nas pesquisas. Há uma parceria dele com uma equipe da USP (Universidade de São Paulo). A bióloga Karina Griesi Oliveira, passou um ano com os brasileiros na California aprendendo essa nova técnica de reprogramação celular (leia mais neste link da revista Pesquisa, da Fapesp). “Com colaboração da Karina, estamos também trabalhando com alguns pacientes brasileiros”, destacou o paulistano, que também graduou-se na USP.

Muitos dados citados na entrevista, como a estatística de 1 para 105 ainda nem foram publicados, pois, como diz Alysson, estamos lidando aqui com a “nata” da ciência: É a “cutting-edge science”, definiu ele, em inglês. “Esse número foi divulgado na ultima reunião da Sociedade de Neurociências, realizada em novembro de 2010, em San Diego (EUA)”, contou ele, que lidera onze pessoas em sua equipe, que, em alguns momentos, chegou a ter vinte integrantes.

Os detalhes da pesquisa estão na coluna semanal "Espiral" de Alysson no portal G1 e a minha entrevista exclusiva completa com o neurocientista brasileiro -- que durou uma hora e dez minutos -- você poderá ler, na íntegra, na próxima edição da Revista Autismo, que sai no primeiro trimestre de 2011 -- valerá a pena aguardar!

Talvez hoje ainda não possamos dizer que o autismo é curável. Mas agora também não se pode mais dar a certeza de que seja incurável.



Paiva Junior é editor-chefe da Revista Autismo e entrevistou Alysson Muotri, por telefone, no dia 02.dez.2010.

Um novo factor genético de risco para PEA e esquizofrenia

Investigadores descobriram um importante factor genético de risco para as perturbações do do espectro do autismo (PEA) e esquizofrenia. O estudo, publicado pela Cell Press em 04 de Novembro no American Journal of Human Genetics, relata uma pequena falha genética em pacientes com essas doenças neurológicas. A região inclui um gene cujas mutações causam uma doença renal (cistos renais e síndrome do diabetes, RCAD).

As PEA incluem uma variedade de condições de desenvolvimento neurológico que estão sendo diagnosticadas com uma taxa em crescimento. O Centro de Controlee Prevenção de Doenças (CDC) estima queas PEA afectam actualmente 1 em cada 110 pessoas. A prevalência da esquizofrenia, com uma taxa de diagnóstico de 1 em 100 para 1 em 20, é semelhante. PEA e esquizofrenia afectam muito mais homens do que mulheres, e pensa-se que ambos têm uma fortee sobreposta componente genética.

"A sobreposição genética entre as PEA e a esquizofrenia, sendo que ambos têm uma alta hereditariedade, tem sido foco de diversos estudos recentes, porém nenhuma única e específica causa genética explica mais de 1% -2% dos casos," diz o Dr. Daniel Moreno-De-Luca, o principal autor do estudo.

O Dr. Moreno-De-Luca e os seus colegas analisaram o genoma de mais de 23.000 pacientes com PEA, atraso de desenvolvimento ou esquizofrenia.

Eles procuravam duplicações ou supressões do DNA denominado variantes do número de cópia (CNV). Surpreendentemente, descobriram a mesma supressão do cromossoma 17 em 24 pacientes distintos. Este CNV esteve ausente em 52.448 controles, tornando o achado estatisticamente significativo. "Calculamos o risco para esta amostra combinada (PEA e esquizofrenia), a ser, pelo menos, 13,58 e, provavelmente, muito maior," diz o Dr. David H. Ledbetter, da Emory University. Uma relação de 13,58 significa que alguém com essa supressão é 13,58 vezes mais propensos a desenvolver PEA ou esquizofrenia do que alguém sem este CNV.

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Autismo e Falhas nos Genes

Cada pessoa é especial de um modo único. Do ponto de vista genético, não existem dois humanos iguais. Isto significa que o DNA de cada indivíduo contém variantes que são mais ou menos comuns na restante população.

Alguma variantes genéticas são na realidade “eliminações” (faltas/falhas) genéticas onde secções do código de DNA faltam. Estas variantes são susceptíveis de ter efeitos importantes sobre a função genética, e portanto, susceptíveis de contribuir para doenças associadas a esse gene. Mas o que acontece quando vários genes são interrompidos numa mesma família?

Um estudo alargado e colaborativo liderado por cientistas de Oxford, Bolonha e Utrecht, lança alguma luz sobre esta situação complicada, descrevendo a caracterização do genoma de uma família com duas raras micro “falhas”, em CNTNAP5 e DOCK4. Vários membros desta família foram diagnosticados com autismo, dislexia e / ou dificuldades sociais e de aprendizagem.

A análise genética mostrou que a supressão CNTNAP5 está isolada com o autismo. Em contrapartida, a supressão DOCK4 esteve presente em vários indivíduos sem autismo, mas esta micro falha genética está ligada com as dificuldades de leitura.

"Este relatório fornece uma evidência adicional que ligam genes CNTNAP com o autismo, uma das famílias de genes mais promissores na pesquisa do autismo", comentou o Dr. John Krystal, editor da Biological Psychiatry, onde esta pesquisa é publicada. "Mas ele também destaca quanto complexa a relação entre genes e síndromes pode ser, reforçando a importância de DOCK4 para o desenvolvimento do cérebro em particular nos circuitos envolvidos na leitura, mas questionando o seu papel no autismo."

"Este é outro exemplo do tema emergente em que múltiplas variantes raras genéticas dentro de uma única família poderão, em conjunto, levar a uma variedade del fenótipos associados com perturbaçoes do espectro do autismo", disse o primeiro autor Dr. Alistair Pagnamenta.

Curiosamente, CNTNAP5 está intimamente relacionado com outros genes que podem influenciar a susceptibilidade para o autismo, como CNTNAP2, que foi identificado pela primeira vez em 2008. Pensa-se que o DOCK4 esteja envolvido no crescimento e desenvolvimento das células nervosas no cérebro. Juntos, esses resultados podem abrir novas linhas de investigação para ajudar a compreender os mecanismos por trás das perturbações neurológicas e do desenvolvimento do cérebro.

Os autores realçaram que estudos adicionais, que são necessários para confirmar estas associações, já estão em andamento.

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Fertilização In Vitro e Autismo

Investigação aponta para uma ligação entre a fertilização in vitro e casos moderados de autismo.
De acordo com a pesquisa do “Autism Center do Assaf Harofeh Medical Center” em Israel, 10,5% de 461 crianças diagnosticadas com perturbações do espectro autista (PEA) foram concebidas usando a fertilização in vitro, um número superior á prevalência de casos de PEA em Israel que se situa nos 3,5%. As causas ainda não estão completamente esclarecidas.
“Muitos casais com problemas de infertilidade escolhem este método e precisam de saber se existe um risco de autismo” disse a Dr. Zachor.

Mais em Medical News Today

Descobertos novos genes raros do autismo

Novos genes de susceptibilidade para o autismo e variantes raras do genoma foram identificados em doentes autistas, muitos deles encontrados apenas no indivíduo e não nos pais. Os resultados constam de um estudo internacional, em que Portugal participa.

É o maior estudo jamais realizado sobre autismo e envolve cerca de mil doentes com perturbações do espectro do autismo, entre eles cerca de 300 crianças portuguesas que são seguidas no Hospital Pediátrico de Coimbra. Os novos resultados do Autism Genome Project (AGP), consórcio internacional criado em 2002 e constituído por 120 cientistas provenientes de 11 países, entre os quais Portugal, são hoje publicados na revista científica "Nature". E abrem a possibilidade de, no futuro, poder haver um diagnóstico precoce molecular do autismo.

Num "futuro longínquo", o que estes resultados podem vir a permitir é que passe a existir um teste molecular que permita fazer um diagnóstico mais precoce do autismo, visto que actualmente o único diagnóstico que existe é comportamental. Por norma, os pais têm de esperar até aos dois/três anos para terem a certeza de que os comportamentos dos filhos correspondem a um diagnóstico de autismo.

Artigo aqui (Nature)
Notícia aqui (Jornal Notícias)
Notícia aqui (Diário Notícias)
Notícia aqui (Science Daily)

Estudo mostra evidências de existir uma base genética no autismo

Embora não exista o conhecimento do que causa o autismo, as investigações mostram que as mutações em alguns genes estão associadas a problemas no desenvolvimento do cérebro. Uma nova investigação revelou dois genes que podem causar autismo.
Mais em: http://www.sciencedaily.com/releases/2010/05/100502080242.htm