Pouco antes de sua nomeação como chefe do National Institutes of Health dos EUA (NIH), Francis Collins, um dos médicos geneticista mais proeminentes, tinha a sua própria análise genética (mapa genético) para genes susceptíveis a desenvolver doenças. Ele afirmou que decidiu que a tecnologia de genom personalizada estava finalmente suficientemente madura para produzir resultados significativos. Na verdade, o resultado de sua análise inspirou o livro The Life Language (A linguagem da vida), o seu livro mais recente que insta cada indivíduo a fazer o mesmo e garantir seu lugar no movimento de genoma personalizado.
Assim, que conhecimento produziu a análise de Collins? Os seus resultados podem ser resumidos brevemente. Para os homens norte-americanos a probabilidade de desenvolver diabetes tipo 2 é de 23%. O risco de Collins vir a ter diabetes foi estimada em 29% e ele destacou isto como um achado excepcional. Para todas as outras doenças comuns, no entanto, incluindo acidente vascular cerebral, cancro, doenças cardíacas e demência, a probabilidade de Collins vir a contraí-los estava na média.
Prevendo a probabilidade da doença para dentro de um ponto percentual pode parecer uma grande conquista científica. No entanto, do ponto de vista de um geneticista profissional há um problema óbvio com estes resultados. O tão esperado resultado é detectar os genes que causam risco pessoal de doenças fora da média. Caso contrário, uma análise genética ou mesmo uma sequência inteira do genoma está mostrando nada que não fosse conhecido. A história real, portanto, da análise do genoma pessoal de Collins não é o seu sucesso, mas sim a sua incapacidade para revelar informações importantes sobre as perspectivas médicas a longo prazo. Além disso, o genoma de Collins é improvável que seja uma aberração. Contrariando as expectativas, as últimas pesquisas genéticas do genoma indica que quase todos não serão similarmente reveladores.
Devemos assumir que, como geneticista dirigente do NIH, Francis Collins tem mais consciência disso do que ninguém, mas se for assim, ele escreveu “a linguagem da vida” não para perder o seu inexperiente entusiasmo, mas porque a revolução genética (e não apenas o genoma personalizado) está em apuros. Ele sabe que vai precisar de todos os reforços que puder obter.
O que mudou cientificamente nos últimos três anos foi todo o acumular de incapacidades de uma nova técnica de examinar o genoma (chamada estudos de associação genomica completa; GWAS) para encontrar genes importantes para as doenças em populações humanas(1). Estudo após estudo, aplicando a técnica GWAS para cada doença (não-infecciosa) física comum e transtorno mental, os resultados têm sido bastante consistentes: Apenas genes com efeitos muito menores foram descobertos (resumidas por Manolio et al 2009; Dermitzakis e Clark 2009) . Por outras palavras, a variação genética confiantemente esperada pelos médicos geneticistas para explicar doenças comuns, não pode ser encontrada.
Há, no entanto, algumas excepções a esta afirmação genérica. Um grupo de um único gene, muito raros, de doenças genéticas cuja descoberta antecedeu os estudos GWA (2). Estes incluem a fibrose cística, anemia falciforme e doença de Huntington. A segunda classe de excepções são um punhado de contribuidores genéticos para doenças comuns e cuja descoberta também precedeu a GWA. Eles são suficiente poucos para listar individualmente: Uma variação simples e comum variante do gene para a doença de Alzheimer, e os dois genes do cancro da mama BRCA 1 e 2 (Miki et al 1994; Reiman et al 1996..). Finalmente, os próprios estudos GWA identificaram cinco genes, cada um com um papel importante na doença muito comum dos olhos denominada degeneração macular relacionada à idade(DMRI). Com estas excepções devidamente registadas,podemos, no entanto, reiterar que, segundo os melhores dados disponíveis, as predisposições genéticas (ou seja, causas) têm um papel insignificante na doença cardíaca, cancro (3), acidentes vasculares cerebrais, doenças auto-imunes, obesidade, autismo, doença de Parkinson, depressão, esquizofrenia e muitas outras doenças comuns físicas e mentais que são as principais causas de morte nos países ocidentais (4).
Para qualquer um que tenha lido sobre os "genes para 'quase todas as doenças e o excesso de avanços médicos previstos para seguir essas descobertas, os resultados negativos dos estudos GWA provavelmente vão ser uma surpresa. Eles podem até parecer contradizer tudo o que sabemos sobre o papel dos genes nas doenças. Esta descrença é, de facto, a opinião predominante dos médicos geneticistas. Eles não contestam os resultados do GWA em si, mas estão assumindo agora que os genes que predispõem as doenças comuns, de alguma forma devem ter sido perdidos na metodologia do GWA. Contudo, há um grande problema em que os geneticistas têm sido incapazes de chegar a acordo que é sobre o que esta "matéria escura do DNA" pode estar a esconder.
Se em vez de inocar genes perdidos, tomarmos os estudos GWA pelo valor vísivel e ressalvadas as excepções acima referidas, refuta-se as predisposições genéticas como factores importantes na prevalência de doenças comuns. A ser verdade, isso seria uma verdadeira descoberta com enorme significado. O progresso médico terá que ser feito sem a contribuição da genética "uma completa transformação na medicina terapêutica" (Francis Collins, White House Press Release, 26 de junho de 2000). Em segundo lugar, como descobriu Francis Collins, os testes genéticos nunca podem prever o risco pessoal de um indivíduo ter doenças comuns. E, claro, se o número enorme de mortos de doenças comuns no ocidente não pode ser atribuído à predisposição genética deve então ser predominantemente originário do nosso ambiente mais amplo. Noutras palavras, estilo de vida, dieta e exposição a produtos químicos, para citar apenas algumas das possibilidades.
A questão, no entanto, de saber se os médicos geneticistas estão agindo de maneira razoável ao propor um inesperado lugar genético escondido algures, ou simplesmente estão a agarra-se a qualquer coisa, é muito significativa. E há mais de um problema com a posição do médico geneticista. Em primeiro lugar, e derivado à falta de acordo, eles têm sido incapazes de colocar a hipótese de um esconderijo genético que seja plausível e suficiente grande para esconder a variação genética humana necessária para a doença. Além disso, para a maioria das doenças comuns existe bastante evidência de que o ambiente, e não os genes, explica satisfatoriamente a sua existência. Finalmente, a estranheza de negar a importância dos resultados depois de terem gasto muitos biliões de dólares pode ser explicada pela percepção de que a falta de genes para a doença significa a existência iminente de um excesso de oferta de médicos geneticistas.
Contudo, você não vai recolher esta informação dos media populares ou científicos, nem nos jornais da própria ciência. Ninguém até agora tem sido preparado para apontar os pontos fracos na posição do médicos geneticistas. O mais próximo que se esteve até agora foi quando o jornalista de ciências do New York Times Nicholas Wade sugeriu que os pesquisadores de genética "voltaram à estaca zero." No entanto, mesmo isso está muito aquém da realidade. A investigação de genética humana não está meramente num impasse, parece ter excluído o DNA herdado, seu tema central, como uma explicação principal da maioria das doenças.
O fracasso em encontrar grandes "genes de doenças '
Os avanços na genética médica, historicamente, centrada na busca de variações genéticas que sejam susceptíveis para desenvolver doenças raras. Tais genes são mais facilmente detectados quando seus efeitos são muito fortes (em genética é chamado altamente penetrante), ou uma variante do gene está extraordináriamente presente em populações humanas puras tais como os islandeses ou judeus Ashkenazi. Esta estratégia, baseada na genética tradicional, tem descoberto os genes para fibrose cística, doença de Huntington, os genes do cancro da mama susceptibilidade BRCA 1 e 2, e muitos outros. Por muito importante que essas descobertas tenham sido, essas variantes genéticas defeituosas são relativamente raras, o que significa que não contam para a doença na maioria das pessoas (2). Para encontrar os genes que se espera executem funções análogas em doenças mais comuns, diferentes ferramentas genéticas são necessárias, aquelas que são mais estatísticas na natureza.
A técnica de associação ampla de genoma (GWA) não foi meramente apenas a último grito na genética. De variadas formas era a extensão lógica do projeto de sequenciamento do genoma humano. O projecto original sequenciava apenas um genoma mas, geneticamente falando, todos nós somos diferentes. Estas diferenças são, para muitos geneticistas, o interesse real no DNA humano. Muitos milhares de pequenas diferenças genéticas entre os indivíduos já foram catalogadas e os médicos geneticistas querem usar essa variação aparentemente aleatório para marcar os genes da doença. Usando essas menores diferenças de DNA para visualizar as grandes populações humanas, os estudos GWA estão a caminhar para identificar a localização precisa das variantes do gene associado à susceptibilidade a perturbações comuns e doenças.
(continua)
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